Действие Prototype 2 происходит спустя 14 месяцев после событий первого эпизода. Нью-Йорк всё ещё страдает от эпидемии вируса Blacklight, превращающего инфицированных в жутких мутантов. Человек (вернее, уже давно не человек), с которого и начался весь этот кошмар, Алекс Мерсер, обрёл ужасающие по мощи способности. Он представляет постоянную угроз...